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揭秘手性合成“魔法”!

时间:2022-03-09    点击: 次    来源:不详    作者:佚名 - 小 + 大

  来源:清华大学

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  你知道手性药物吗?

  全球正在研发的新药

  约68%是手性药物

  手性药物的年销售额

  早在2013年就突破了4000亿美元

  手性分子也在不断地改变世界

  手性分子的精准构筑

  一直是合成化学研究前沿

  也逐渐成为跨越

  生物、医药、材料、信息等多学科领域的

  关键物质构筑难题

  近20年来

  有三次诺贝尔化学奖授予了

  与手性分子合成相关的研究

  清华大学化学系罗三中教团队

  以“基于烯胺光促E/Z互变的

  去消旋化反应”为题

  《科学》期刊上发表文章

  揭秘了手性合成的魔法

  让我们一起来跟着小科普

  来了解一下吧~

  什么是“手性”?

  手性(chirality)一词来源于希腊语“手”(kheir),最早由开尔文勋爵提出用“手性”描述物质和其镜像体的不可重叠性。手性是自然界普遍存在的现象。微观上从小分子,如氨基酸、到大分子,如DNA、蛋白质,宏观上比如蜗牛螺旋结构、人的左右手以及螺旋状植物,处处都存在着手性的身影。一对镜像对称的手性分子称为对映异构体。

自然界存在的手性物质自然界存在的手性物质

  对映异构体就像是孪生兄弟,长得几乎完全一致,唯一的区别是一个“左撇子(左旋)”,一个“右撇子(右旋)”。关键这“哥俩”的关系还特别好,总是在一起出现,想把它们分开(手性拆分),在宏观层面获得单一手性的物质,比得到他们的混合物要困难得多。然而在微观层面,由于生命体本身就是一个大的单一手性环境,一些手性药物分子,其对映异构体——这对看上去一模一样的兄弟,进入生命体可能就会各自扮演“天使”和“恶魔”的角色,“良药”和“毒药”中间只隔了一面镜子。人们在这方面曾经经历过多次惨痛的教训,最终才意识到,只有实现完美的单一手性,才能获得真正有价值的药物。

对映异构体对映异构体

  “手性”的拆分与去消旋化

  为了拆开这对感情深厚的对映体“孪生兄弟”,科学家们伤透了脑筋。从1848年巴斯德分离酒石酸以来,人们发展了包括物理、化学和生物等多种对映体拆分策略。这些策略简单来说,就是将这对“兄弟”的其中一个变个模样,转化成别的物质,这样一来,剩下的那个就可以跟变了样的兄弟区分开。但是,这种方法的缺点也很明显,那就是最多只能拿到一半的产物,另一半都被浪费或消耗了。

  这时候自然会有一个想法产生:要是能让对映体相互转化,比如说把双胞胎“哥哥”直接变成“弟弟”,理论上没有物质浪费,效率奇高,这种方法被称为去消旋化。然而,这种方法看起来非常理想,实际上却困难重重:要分辨这对双胞胎就已经很困难了,还要将他们的模样精准修改成对方的样子,更是难上加难。尤其是在化学反应中,一方面手性对映体的能量完全一致,另外一方面他们经历的反应历程也很难区分,要想加以选择,几乎是不可能做到的。因此,如何将两个双胞胎转变成一个——即“去消旋化”反应——可以称得上是合成化学迄今尚未完全实现的“魔法”。

手性拆分与去消旋化手性拆分与去消旋化

  揭秘手性合成的“魔法”

罗三中课题组合影罗三中课题组合影

  罗三中课题组长期致力于仿生催化研究,他在中科院化学所工作期间,开发了一类功能强大、应用广泛的仿生手性氨基催化剂,解决了一系列手性分子合成难题。2011年来,该团队利用所发展的催化剂,先后实现了一系列重要手性物质的高选择性合成。在这些研究中,罗三中捕捉到了实现醛酮类物质去消旋化的可能性,从此便在该领域持续攻坚克难。然而微观世界的手性双胞胎分子并不是那么容易被驯服,去消旋化过程的神秘面纱也一直未能揭开。2018年罗三中到清华大学工作后,仍未放弃最初的梦想,继续展开各种去消旋化路径的探索。

  实现去消旋化的关键问题之一。是如何高效地实现对映体之间的定向转化。此前科学家们设计了多步转化的办法,但是他们当中有的能量消耗很高,有的效率很低,有的产率不高。近年来新发展的光催化手性合成策略受到了大家的关注,罗三中将光催化引入到此前发展的氨基催化体系中,实现了多类挑战性反应,在研究中,罗三中敏锐意识到光能作为一种高效高品质的能量,可以扮演反应“开关”的作用,如果能够合理的把光引入到现有氨基催化体系中,就可以实现“去消旋化”了!

光催化去消旋化光催化去消旋化

  基于这些工作基础,研究人员将仿生氨基催化与可见光催化创造性联动,通过光催化剂调控反应“开关”,直接一步将对映体混合物转变为相应的单一手性物质,以较高的反应效率成功实现了醛类物质的去消旋化反应。该反应体系简单,条件温和,适用于多种结构不同的醛类物质,并且能够直接应用于一类抗炎药物分子合成,是手性分子合成领域的一项突破性进展。

  把对映体混合物直接一步转变为单一手性物质,这看似奇妙的魔法,实际却蕴含着精巧的设计与缜密的逻辑。研究人员将传统氨基催化与可见光催化巧妙结合,以十年磨一剑的坚韧,揭密了手性合成的魔法。该方法也将为手性合成提供更坚实的理论指导,为手性物质在生物、医药、材料等领域发光发热创造新的机遇与突破

从左至右从上至下黄谋新、潘畑润、罗三中、张龙

  从左至右从上至下

  黄谋新、潘畑润、罗三中、张龙

  

  文? 付诗林 黄谋新

  图片|黄谋新 马星宇

  排版 杨天舒

  编辑 杨天舒 赵姝婧

  

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